En Santa Cruz esta el primer asentamiento misional y por ende la Cruz de la Evangelización.
Fue el primer asentamiento misional que establecieron los jesuitas en la región chiquitana. Esta misión se inició a solicitud de los indígenas de la tribu de los Piñocas, cuando en 1691 llegaron los misioneros jesuitas P. José Francisco de Arce y el Hno. Antonio de Rivas, quienes encontraron a estos lugareños siendo víctimas de una peste, por lo cual estos le solicitaron que se quedase con ellos y cambio le construirían una casa y una iglesia. Con la erección de este modesto templo, el cual se concluyó el 31 de diciembre de 1691, el P. de Arce, conjuntamente con el Hno. Antonio Rivas, dieron inicio a la magna labor misionera en la basta región de Chiquitos, para lo cual se utilizó como “base central” a esta misión. Desde ella se irían fundando los siguientes pueblos, y allí tuvo su residencia el superior de la misión hasta la expulsión de los jesuitas.